Il tema di San Sebastiano ritorna spesso nella produzione di Mantegna, il quale dedicò almeno tre tele a questo soggetto. Il santo è rappresentato alla colonna trafitto da frecce, secondo la sua iconografia classica. Si nota la grande attenzione che l’artista pone alla rappresentazione dei frammenti architettonici e scultorei di età classica. Ma in questo quadro si nota soprattutto l’intensa espressività del volto del santo. Questo è un particolare stilistico che ci rimanda alla coeva pittura tedesca di quegli anni, e che produsse una influenza riconoscibile soprattutto nella pittura veneziana della fine del XV secolo.

Probabilmente il canale attraverso il quale Mantegna entrò in contatto con lo stile tedesco, fu proprio il rapporto con i Bellini, ai quali era imparentato per aver sposato Nicolosia, figlia del pittore Jacopo Bellini e quindi sorella di Giovanni Bellini, il maggior pittore veneziano del XV secolo. Si è spesso sottolineato la profonda influenza che Mantegna esercitò sul cognato, ma in questo caso appare evidente che le influenze furono reciproche: sia l’espressionismo delle figure, non solo quella del santo, sia lo stile del paesaggio sullo sfondo, denotano una vicinanza all’arte di Giovanni Bellini.